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原标题:动物研究显示青春期社交隔离会导致大脑发育异

浏览次数:148 时间:2020-04-16

美国神经学学会的研究人员日前在美国《神经科学学报》上发表研究报告说,为了确定青春期社交上的隔离状态对神经行为产生的长期影响,研究人员挑选了一些处于青春期的雌性小鼠,把它们隔离开来喂养,并在成年后让它们重新进入社交环境中。结果发现,青春期的社交隔离状态会对成年后的大脑和行为模式带来损害,这种损害与小鼠大脑前额叶皮质中的树突棘异常增生相关。

于翔研究组在实验中发现,小鼠的触须是非常发达的感觉器官,它的日常活动都有赖于触须的感觉输入。通过丰富环境饲养,增加小鼠的感觉输入,能同步加速树突棘的修剪与其形态的成熟。然而,剪除小鼠触须,则同时阻止了这两个过程。

8月7日,《细胞》期刊在线发表了中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所于翔研究组题为《树突棘的协同修剪与成熟由树突棘间对Cadherin/catenin复合物的竞争所介导》的研究论文。该研究发现相邻树突棘之间对cadherin/catenin复合物的竞争决定了它们在树突棘修剪过程中的不同命运——胜者更加成熟与强壮、败者则被修剪­——从而揭示了发育过程中神经环路精确化的新机制和重要规律。

青春期是大脑发育的关键阶段,此时神经网络通过修剪逐步走向精确化,一些连接得到加强,另一些则会被消除。此前有研究证明这一阶段的社交行为对大脑发育有重大影响,树突棘的动态变化如果出现异常可能导致神经系统疾病。

研究组发现,神经系统以这样的天然竞争机制,保证了使用频率较高、输入较强的神经环路联接被保留,并不断强化,而使用频率低、输入较弱的联接被去除,从而使大脑系统的资源得到最优化分配,神经环路联接更加精确。当然,若这一机制出现问题,大脑也就得病了。可见,在亚细胞层面的这套分配制度,印证了那条或用之、或弃之的神经科学基本概念,很可能代表生物系统的一种普遍策略。

为了探寻这种分子资源的真实身份,他们在体外培养的海马神经元体系中进行活细胞成像,并发现在单个树突棘上局部富集一类细胞粘附分子——cadherin/catenin复合物­——可以同时导致被刺激树突棘的增大和相邻树突棘的缩小或消失。他们进一步发现通过光遗传学手段激活单个树突棘,并与相邻未激活的树突棘进行对比,可以模拟在体观测到的树突棘命运分化:前者增大而后者则被修剪,并且这一过程依赖于cadherin/catenin复合物在两个树突棘中的重新分布。这种树突棘的命运分化取决于两个树突棘之间的物理距离和N-cadherin的动态变化,而不依赖于蛋白合成或降解,进一步支持cadherin/catenin复合物的竞争依赖模型。

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在发育早期,树突棘与突触数目快速增加,形成功能性神经网络。神经网络的复杂度达到一定程度后,必须像修剪枝叶一样进行优化,才能达到最佳的信息传递与储存效果。神经环路的这种精确化过程主要在青春期进行,表现为树突棘数目总体减少,而不是增多。比如,自闭症患者的树突棘,成年期相比幼年期结束时减少了,但因修剪存在缺陷,数目总体上仍高于普通人群。

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研究人员认为,这一发现可能为未来通过在青春期阶段对大脑进行微调干预等治疗相关神经系统疾病提供新的思路。

修剪异常会致神经发育疾病

通过在体基因操作,局部增加小鼠桶状皮层中部分树突棘突触前的cadherin/catenin复合物水平,可以使它们在神经环路精确化的过程中拥有优势,更容易存活与成熟;而与其相邻的,拥有相对较低cadherin/catenin复合物的树突棘则更多地被修剪掉。进一步的实验表明神经电活动对于树突棘修剪和成熟的调控也依赖于cadherin/catenin复合物的作用。

大脑中的神经元通过突触形成各种神经网络,突触位于神经细胞表面的树突棘上,是脑部信息传递的结构基础。在大脑发育的头几年,树突棘大量产生,之后经过外界刺激和学习的不断修剪,最终形成神经网络。

昨天,这项新成果率先在线发表于国际自然科学领域三大期刊之一的《细胞》。该刊审稿人认为,研究填补了非常重要的空白。

该工作揭示了树突棘修剪过程中决定树突棘命运的一类关键分子:cadherin/catenin细胞粘附复合物,并阐明了其介导树突棘协同修剪与成熟的作用机制,即通过树突棘之间对该分子的相互竞争。这一研究成果所揭示的基于有限分子资源的竞争机制,拓展了我们对于神经环路精确化机制的理解,并进一步重申了自然感觉刺激对神经环路发育与可塑性的重要作用。不仅如此,有限分子资源的更有效再分配可能代表生物体发育过程中的一种普遍策略,既有效又节约资源。最后,由于树突棘修剪的异常被报道与孤独症、精神分裂症等发育性神经系统疾病密切相关,阐明介导树突棘修剪的分子机制对解析上述疾病的致病机理有重要的理论与临床意义。

新华社北京9月18日电 美国一项新研究发现,雌性小鼠如果在青春期被隔离起来,它们大脑中的前额叶皮质会出现非典型发育,并在成年后产生对一些习惯性行为的过度依赖,这种依赖被认为与上瘾行为和肥胖等相关。

人类大脑约有1000亿个神经元,平均每个神经元又与其他神经元形成约1000个被称为突触的联接节点,但脑内突触并非多多益善,需经过微型园艺般精妙绝伦的修剪。中科院上海生科院神经所科研人员在分子层面上发现,神经环路修剪存在一种物竞天择、优胜劣汰的竞争机制。过多或过少修剪,都事关自闭症等发育性神经系统疾病。

图注 小鼠触须接受到的感觉刺激传入到躯体感觉皮层神经元。躯体感觉皮层桶状区域第2/3层锥体神经元的树突棘示例。 躯体感觉皮层神经元树突棘数目在正常和修剪缺陷情况下随年龄变化的趋势。 Cadherin/catenin复合物介导树突棘修剪的竞争模型:由感觉经验所带来的神经电活动增强导致相邻树突棘之间相互竞争胞内的cadherin/catenin复合物,这一竞争导致后者在树突棘之间的重新分布:获得cadherin/catenin复合物较多的树突棘得以存留、成熟,而失去该复合物的树突棘则被修剪。

来源:新华网 发布时间:2019/9/18 14:09:33 选择字号:小 中 大 动物研究显示青春期社交隔离会导致大脑发育异常

于翔说,属于鸣禽的一些小鸟,必须学会歌唱才能吸引配偶,但如果它们没有在关键期听到该学的歌,以后就很难再学会。同时,猫头鹰特有的视觉听觉整合系统具有高度可塑性,当人为干预其视听整合后,只要他们有足够动力,成年后也能习得,比如需要自己捕食的猫头鹰可重新学会,而喂养肉食的猫头鹰则学不会。她认为,不论大脑健康与否,多多练脑,包括多种感官刺激、各种运动训练等,都可增加脑电活动,弥补某些致病性神经发育缺陷,即使在婴幼儿时期过后,仍能在青少年期后天改观。

我们的大脑由大约一千亿个神经元组成。它们通过突触相互联接,形成庞大的神经网络,并通过其调控我们的感觉、运动、记忆与情感。这个网络中大部分的兴奋性突触位于神经元树突上一种名为树突棘的微结构上。在发育早期,树突棘的数目与突触的数目快速增加,形成功能性的神经网络。然而脑内突触的数目并非多多益善,而是在神经网络的复杂度达到一定程度后进行优化,从而达到最佳的信息传递与储存效果。神经网络的精确化主要在个体的青春期进行,表现为总体树突棘数目的减少。这一“树突棘修剪”的过程对于大脑正常功能的行使至关重要,且在包括孤独症等发育性神经系统疾病中均发现了树突棘修剪的异常。虽然树突棘修剪在神经网络精确化过程中的重要性已被广泛认识,介导该过程的分子机制仍是基本未知的。

《细胞》发表我国科研人员对于神经环路修剪的竞争机制研究成果

该课题由博士研究生边文杰在研究员于翔的指导下完成。实验室的其他成员在实验实施过程中积极参与,发挥了重要作用。课题受科技部“973”项目、国家杰出青年基金、基金委创新研究群体基金的资助。

竞争使神经环路联接更精确

亚洲城唯一官网,于翔研究组以与小鼠触须感觉对应的大脑桶状皮层为实验范式解析上述问题。发现桶装皮层的树突棘修剪受触须感觉经验的双向调控,并且该过程与树突棘形态的成熟协同发生­——通过丰富环境饲养增加小鼠的感觉输入能够同步加速树突棘的修剪与其形态的成熟,而剪除触须则同时阻止了这两个过程的进行。他们据此推测树突棘的修剪与成熟是由一种竞争依赖的机制所介导:相邻的树突棘同时竞争胞内的某种有限分子资源,获胜的树突棘得以存留并变得更加成熟,而败方则接受被修剪的惩罚。

多练脑可弥补神经发育缺陷

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通过小鼠实验、光遗传学手段、在体基因操作等验证,于翔研究组认为在青春期的神经环路精确化过程中,有一类关键分子资源cadherin/catenin复合物,能够促进细胞粘附,使树突棘更稳定和成熟。

神经元经由突触互联互通,形成庞大的神经网络,调控着我们的感觉、运动、记忆与情感。这张网络中大部分的兴奋性突触,都位于神经元树突上一种名为树突棘的微结构上,它们有点像小蘑菇。

树突棘修剪,对于大脑行使正常功能至关重要,在自闭症等发育性神经系统疾病中均发现了树突棘修剪的异常。神经科学研究所研究员于翔告诉记者,虽然树突棘修剪的重要性已被广泛认识,但介导这一精确过程的分子机制,也就是如何修剪,基本上仍是未知的。

于翔解释称,3C复合物并非可以脑补的营养成分,其中的重要组成部分-连环蛋白在多种癌症中被发现过量表达。这意味着,在现有科技水平上,人们需要强化有用的树突棘,让它们变强大,才有助于大脑健康。否则,缺乏精准修剪,脑内杂草丛生,可能导致神经疾病。

然而好东西总是稀少的。研究组博士生边文杰介绍,细胞内正常的3C复合物并不足以满足每一个树突棘的需求,相邻的树突棘之间就会产生对这类分子的竞争。其中,经常被刺激、接受强输入的树突棘,更容易在竞争中胜出,抢夺到更多3C复合物。一旦优势形成,便一发而不可收拾,越来越多3C复合物以正反馈方式不断积累到获胜的树突棘中,所谓赢者通吃。那些失败的树突棘不断失去3C复合物,只能任由自己结构松散和奔溃,最后难逃被修剪的命运。

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